《工藝驗證檢查指南》7.2 包裝工藝驗證，主要包含內(nèi)容：當(dāng)確定包裝設(shè)備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）時，需要驗證的是包裝而不是產(chǎn)品，如固體制劑的瓶裝或鋁塑包裝等，可以制定針對不同包裝量（如每瓶數(shù)量）、不同尺寸藥片或膠囊的通用驗證策略。7.2.1包裝工藝的驗證策略對于包裝驗證而言，驗證主要針對包裝工藝開展。當(dāng)確定包裝設(shè)備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）時，可通過生命周期的設(shè)備確認來確保產(chǎn)品生命周期的包裝工藝驗證，但應(yīng)當(dāng)至少進行過完整的包裝工藝驗證。7.2.1.1矩陣法驗證包裝工藝在考慮驗證策略矩陣時，應(yīng)當(dāng)考慮不同包裝、屬性和參數(shù)的組合。有些屬性需要包括相關(guān)尺寸，有些屬性則可以根據(jù)較低條件的方式進行驗證（如：包裝設(shè)備運行速度）。可以在設(shè)備確認（如：OQ、PQ）期間對不同屬性的組合進行確認，并根據(jù)確認期間執(zhí)行的測試范圍，替代具體產(chǎn)品包裝工藝驗證。7.2.1.2包裝工藝驗證的批次包裝工藝驗證的批次數(shù)可通過風(fēng)險評估來確定，風(fēng)險評估因素包括：對產(chǎn)品和工藝的經(jīng)驗和理解、產(chǎn)品和工藝復(fù)雜性、類似的生產(chǎn)線/工藝的知識、產(chǎn)品暴露保持時間的評估等。撰寫藥包材的企業(yè)標(biāo)準需要提前準備：法規(guī)與標(biāo)準準備、產(chǎn)檢測能力與設(shè)備準備品與工藝資料準備等等。上海檢測標(biāo)準YBB00372003-2015

在2 國，玻璃類藥品包裝材料的檢測標(biāo)準主要依據(jù)國家藥監(jiān)局（NMPA）發(fā)布的 YBB（藥包材標(biāo)準）系列，并結(jié)合 《中國藥典》 和 GB（國家標(biāo)準） 的相關(guān)要求，以確保其化學(xué)穩(wěn)定性、機械強度和藥品相容性。1. 主要標(biāo)準YBB 系列：如 YBB 0025-2005（鈉鈣玻璃輸液瓶）、YBB 0032-2004（硼硅玻璃安瓿），涵蓋耐水性、內(nèi)表面耐腐蝕性等關(guān)鍵指標(biāo)?！吨袊幍洹吠▌t：如 <1100>（包裝材料通用要求）、<0412>（玻璃透光率測定）。GB 標(biāo)準：如 GB 2637-1995（安瓿）、GB/T 4545-2007（玻璃瓶罐耐內(nèi)壓力試驗）。2. 關(guān)鍵檢測項目理化性能：耐水性（YBB 0025）、內(nèi)表面耐腐蝕性（YBB 0032）、熱穩(wěn)定性（GB/T 4547）。機械強度：抗沖擊性（GB/T 6552）、耐內(nèi)壓（GB/T 4545）。相容性：砷/銻溶出量（YBB 0032）、pH變化值（藥典方法）。外觀與尺寸：外觀缺陷（GB 2637）、瓶口尺寸（YBB 0025）。3. 特殊要求注射劑包裝：需符合 YBB 0002-2003（低硼硅玻璃管制注射劑瓶）。生物制品：需額外檢測 可萃取物 和 吸附性（參照藥典指導(dǎo)原則）。國內(nèi)檢測需符合 NMPA 注冊審評要求，重點關(guān)注玻璃類型（如中性硼硅、鈉鈣玻璃）與藥品的匹配性。河北檢測標(biāo)準YBB00182002-20152025年版《中國藥典》四部收載了1個藥包材通用要求指導(dǎo)原則、4個材質(zhì)指導(dǎo)原則、58個通用檢測方法。

藥品包裝材料相容性測試是確保藥品安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其重要性主要體現(xiàn)在以下方面：安全性保障相容性測試能夠識別包裝材料中可能遷移至藥品的有害物質(zhì)（如塑化劑、抗氧化劑等），防止患者因接觸有毒物質(zhì)而產(chǎn)生健康風(fēng)險。通過浸出物/提取物研究，可量化風(fēng)險物質(zhì)遷移量，確保符合ICHQ3D等元素雜質(zhì)限值要求。藥品穩(wěn)定性維護包裝材料與藥品的相互作用可能導(dǎo)致活性成分降解（如蛋白質(zhì)吸附、pH改變）。測試可驗證材料是否會引起藥物含量下降、雜質(zhì)增加或療效降低，確保在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。法規(guī)合規(guī)要求各國藥典（ChP/USP/EP）均強制要求相容性研究數(shù)據(jù)作為藥品注冊的資料。未通過測試將導(dǎo)致注冊失敗或上市后召回，造成重大經(jīng)濟損失。風(fēng)險控制價值早期相容性測試能發(fā)現(xiàn)材料缺陷，避免后期臨床或生產(chǎn)階段出現(xiàn)質(zhì)量問題。據(jù)統(tǒng)計，約15%的藥品穩(wěn)定性問題源于包裝材料不相容。特殊劑型必要性生物制劑、基因**產(chǎn)品等對包裝材料更為敏感，需進行更嚴格的蛋白吸附、硅油脫落等專項測試。注：測試需遵循藥典通則<9301>和ICH指導(dǎo)原則，采用LC-MS、GC-MS等先進檢測技術(shù)。

藥品包裝材料的質(zhì)量對于保護藥品的安全性和有效性至關(guān)重要。藥品包裝材料檢測是確保藥品在包裝過程中不受到外界環(huán)境的污染的重要步驟。這種檢測可以通過評估材料的耐藥性、滲透性和穩(wěn)定性來實現(xiàn)。首先，耐藥性是指藥品包裝材料對藥物的化學(xué)成分和物理性質(zhì)的耐受能力。藥品包裝材料必須能夠與藥物相容，不會與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或釋放有害物質(zhì)。耐藥性測試通常包括將藥品與包裝材料接觸一段時間，然后檢測藥品中是否有材料殘留或變化。這可以通過使用高效液相色譜法、氣相色譜法、質(zhì)譜法等分析技術(shù)來實現(xiàn)。如果材料與藥物發(fā)生相容性問題，可能會導(dǎo)致藥品的質(zhì)量下降，甚至對患者的健康造成風(fēng)險。其次，滲透性是指藥品包裝材料對外界環(huán)境中的氣體、水分和其他物質(zhì)的滲透能力。藥品包裝材料必須具有適當(dāng)?shù)臐B透性，以防止外界物質(zhì)進入藥品中，從而影響藥品的穩(wěn)定性和有效性。滲透性測試通常涉及將藥品包裝材料置于一定條件下，然后測量外界物質(zhì)的滲透速率。常用的測試方法包括氣體滲透法、水分滲透法和液體滲透法。如果材料的滲透性不符合要求，可能會導(dǎo)致藥品的質(zhì)量下降，甚至有可能使藥品失去療效。YBB標(biāo)準是《中國藥典》的重要補充，為藥包材的注冊、生產(chǎn)和檢驗提供法定依據(jù)。

藥品包裝企業(yè)制定企業(yè)標(biāo)準（企標(biāo)）時，需嚴格依據(jù)以下內(nèi)容，確保標(biāo)準的科學(xué)性、合規(guī)性和可操作性：國家法規(guī)與強制性標(biāo)準必須符合《標(biāo)準化法》《藥品管理法》等上位法要求，且技術(shù)指標(biāo)不得低于GB4806.1（食品安全通用標(biāo)準）、中國藥典（ChP）及YBB藥包材標(biāo)準等強制性規(guī)定。例如，遷移物限量、生物安全性等關(guān)鍵指標(biāo)需嚴于或等于國標(biāo)。產(chǎn)品特性與用途根據(jù)包材的材料類型（如塑料、玻璃）、接觸藥品性質(zhì)（注射劑、口服制劑）及使用條件（滅菌方式、儲存溫度），針對性設(shè)定性能指標(biāo)。例如，注射劑用膠塞需增加微?？刂?、穿刺力等專屬檢測項?？蛻襞c行業(yè)需求參考藥品生產(chǎn)企業(yè)的定制化要求及行業(yè)技術(shù)趨勢（如預(yù)灌封注射器的高精度尺寸標(biāo)準），在企標(biāo)中體現(xiàn)差異化條款。實驗數(shù)據(jù)與風(fēng)險評估依據(jù)相容性研究（提取物/浸出物）、穩(wěn)定性試驗等數(shù)據(jù)，設(shè)定合理的限值。例如，通過加速老化試驗確定材料有效期，并寫入企標(biāo)?？蓤?zhí)行性與檢測方法檢測方法需優(yōu)先采用藥典或國標(biāo)方法；若自建方法，需驗證其準確性、重現(xiàn)性，并附方法學(xué)驗證報告。注：企標(biāo)需向省級衛(wèi)健委或市場監(jiān)管局備案，并在藥品關(guān)聯(lián)審評時提交CDE審核。藥品包材阻隔性能檢測可以用于研發(fā)新型包裝材料，以滿足不同藥品的特殊需求。石家莊檢測標(biāo)準YBB00092002-2015

藥包材登記注冊根據(jù)藥包材的風(fēng)險等級和使用場景，分為： Ⅰ類：高風(fēng)險；Ⅱ類：中風(fēng)險； Ⅲ類：低風(fēng)險。上海檢測標(biāo)準YBB00372003-2015

藥包材密封性研究的法律法規(guī)依據(jù)主要涵蓋以下層面：1.中國強制性標(biāo)準：《藥品管理法》第44條：明確要求包裝必須保證藥品質(zhì)量、藥典四部（2025版）通則<9621>：規(guī)定注射劑等高風(fēng)險制劑密封性檢測方法、YBB系列標(biāo)準（如YBB 00112003）：細化各類包材的密封性指標(biāo)。2.國際通用規(guī)范：USP <1207>：系統(tǒng)規(guī)定包裝完整性測試方法學(xué)（包括確定性檢漏法）、EP 3.2.9：歐洲藥典對無菌產(chǎn)品密封性的特殊要求、ISO 11607-1：醫(yī)療終滅菌包裝驗證標(biāo)準。3.行業(yè)技術(shù)指南：NMPA《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究指南》（2020年）：明確注射劑需采用微生物挑戰(zhàn)+物理檢測雙重驗證、FDA Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing（1999）：規(guī)定生物制劑包裝驗證要求生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP附錄《無菌藥品》第74條：強制要求密封性作為關(guān)鍵工藝驗證項目《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第123條：包裝密封必須防止污染和變質(zhì)產(chǎn)品注冊要求化學(xué)藥品注射劑上市申請需提交密封性研究方案及數(shù)據(jù)生物制品注冊分類及申報資料要求（2022年）明確檢漏方法驗證要求注：不同劑型需執(zhí)行差異化標(biāo)準（如疫苗包裝需額外滿足WHO TRS 961附錄9要求）。上海檢測標(biāo)準YBB00372003-2015