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CAR或TCR修飾的免疫細胞對于嵌合抗原受體（Chimericantigenreceptor，CAR）或T細胞受體（Tcellreceptor，TCR）修飾的免疫細胞，應盡可能采用多種方法評估其靶點相關毒性和脫靶毒性風險。對于靶點相關毒性，應采用體外方法深入分...

致瘤性的風險:考慮產品特征，所使用整合性載體(如逆與產品的儲存、運輸和分配有關的風險（如保存、冷凍和解凍過程）、冷鏈或其他類型受控溫度條件被突破的風險、與產品穩(wěn)定性有關的風險，這可能會影響CAR-T細胞的生物學活性進而導致治療失敗。與產品活性相關的風險與產品活...

在基因工程中，質粒的拷貝數(shù)應該怎么理解?為什么構建載體時要選擇高拷貝數(shù)的質粒載體?把細胞當做工廠，質粒就是廠房里的流水線，拷貝數(shù)就流水線的數(shù)量在理想狀態(tài)下，選擇盡量多的流水線，這樣能得到的產品多，這是很自然的選擇實際上，高拷貝也有它的問題，當流水線多到一定程度...

免疫細胞zhiliao產品的風險水平與多種因素有關，如細胞來源和類型、體內活性和存活時間、是否有外源基因表達、基因表達使用的載體類型以及是否存在基因組整合等。針對不同風險水平的免疫細胞zhiliao產品，隨訪持續(xù)時間的建議如下：?對于沒有外源基因表達、且體外操...

長期隨訪觀察的考慮要素:遲發(fā)性不良反應相關的潛在風險因素.在評估基因zhiliao產品的風險因素時，申請人應考慮基因zhiliao產品的特性，同時參考該產品的非臨床和臨床數(shù)據以及類似產品的已知數(shù)據?；騴hiliao產品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息...

近幾年，細胞和基因zhiliao（cell & gene therapy，CGT）領域發(fā)展迅猛，在多個方向取得了重大突破，以anti-CD19和BCMA為代的多種CAR-T免疫細胞療法攻克了一部分血液瘤，多種AAV療法也給一些難以成藥的罕見病提供了有效的zhi...

長期表達。與其他產品相比，部分基因zhiliao產品的明顯特征是可以在患者靶細胞或基因修飾細胞中持續(xù)存在并編碼表達作用因子（功能性蛋白或基因表達調節(jié)元件），并通過長久或長期改變靶細胞或組織的功能來達到zhiliao效果。同時，由于基因zhiliao編碼的作用因...

如果iPS細胞設計了機制以降低致瘤風險，應在體內試驗中確認/驗證此類機制的功能重編程可能會誘導細胞的表觀遺傳學改變，其后果尚不完全清楚。為評估iPS細胞衍生細胞的表觀遺傳學改變所引起的潛在異常特征，應采用體外和/或體內非臨床研究來闡明細胞具有適當?shù)男袨楹蜕砉?..

基因zhiliao產品特有的可能會引起遲發(fā)性不良反應的風險因素包括：基因組整合活性基因zhiliao產品可能會采用修飾宿主基因組的技術，并有可能在宿主細胞或組織中持續(xù)存在。很多基因zhiliao載體的基因整合不會指向基因組的特定位點，可能在整合位點處產生插入突...

CIRCLE-Seq，將gDNA打斷并環(huán)化，環(huán)化的DNA與CRISPR/RNP孵育，NGS測序檢測線性化的DNapian段，確定脫靶位點。PCR富集后測序，成本相對較低，能檢測低頻脫靶突變。安必奇sgRNA脫靶效應評估，安必奇生物提供sgRNA脫靶效應評估服務...

為促進及早發(fā)現(xiàn)此類風險并提供有效地風險控制措施，本指導原則在借鑒ICHE2E藥物警戒計劃、《藥物警戒質量管理規(guī)范》和國內外風險管理計劃相關指導原則的基礎上，列舉了CAR-T細胞zhiliao產品可能存在的安全性風險，以及常規(guī)和本類產品特異的額外藥物警戒活動和風...

CRISPR/Cas9的問題：和TALEN和ZFNS技術一樣，CRISPR/Cas9技術在應用時也存在一定概率的脫靶問題——Cas9核酸酶在非目標位點發(fā)生切割，引入非預期的基因突變。脫靶切割引入的突變可能會直接破壞細胞的基本功能，帶來不可預控的嚴重后果。如何減...

如果iPS細胞設計了機制以降低致瘤風險，應在體內試驗中確認/驗證此類機制的功能重編程可能會誘導細胞的表觀遺傳學改變，其后果尚不完全清楚。為評估iPS細胞衍生細胞的表觀遺傳學改變所引起的潛在異常特征，應采用體外和/或體內非臨床研究來闡明細胞具有適當?shù)男袨楹蜕砉?..

通常不需要進行標準的遺傳毒性組合試驗，但應根據基因zhiliao產品的特點、產品的具體適應癥、載體的已有信息、導入基因序列結構等，評估基因zhiliao產品整合進基因組的可能性，判斷是否需要開展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測隨后可能發(fā)生...

檢測方法的敏感度、特異性和可重復性應經過驗證，并設計適當?shù)年栃院完幮詫φ眨划旙w內靶細胞或替代細胞中載體序列陽性的比例超出預期范圍時，應開展克隆性生長的評估。如果存在優(yōu)勢克隆或單克隆生長，應在不超過3個月的時間內再次檢測確認，并盡快開展整合位點的分析。當載體的整...

基因重排或重組。當基因zhiliao產品所用載體及其攜帶的基因發(fā)生復制時，可能出現(xiàn)非zhiliao目的非預期的基因表達或改變，或者與相應野生型或輔助病毒互補后產生回復突變或意外復制或形成6新的病毒。免疫原性。由于基因zhiliao產品在體內的持續(xù)暴露或者需要多...

CIRCLE-Seq，將gDNA打斷并環(huán)化，環(huán)化的DNA與CRISPR/RNP孵育，NGS測序檢測線性化的DNapian段，確定脫靶位點。PCR富集后測序，成本相對較低，能檢測低頻脫靶突變。安必奇sgRNA脫靶效應評估，安必奇生物提供sgRNA脫靶效應評估服務...

相較于LM-PCR方法，重組細胞全基因組重測序需要較大數(shù)據量，比較適合用于經過表型篩選的單克隆細胞的測序，比如用于抗體藥物生產重組CHO細胞的位點檢測，但全基因組測序可對宿主基因組自身的變異進行檢測。應用場景：CAR-T細胞安全性檢測（藥物申報）；基因zhil...

Southern blot 是一種常用的 DNA 定量的分子生物學方法。其原理是將待測的 DNA 樣品固定在固相載體（硝酸纖維膜或尼龍膜）上，與標記的核酸探針進行雜交，在與探針有同源序列的固相 DNA 的位置上顯示出雜交信號，通過檢測信號的有無、強弱可以對樣品...

拷貝數(shù)，是指某基因（可以是質粒）在某一生物的基因組中的個數(shù)。單拷貝就是該基因在該生物基因組中只有一個，多拷貝則指有多個。在細菌細胞中，根據復制特性，質粒分嚴緊型和松弛型兩類，前者在細胞中只含1?2個，而后者含10?15個以上。恒定的拷貝數(shù)與質粒復制控制系統(tǒng)、宿...

通常不需要進行標準的遺傳毒性組合試驗，但應根據基因zhiliao產品的特點、產品的具體適應癥、載體的已有信息、導入基因序列結構等，評估基因zhiliao產品整合進基因組的可能性，判斷是否需要開展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測隨后可能發(fā)生...

但是由于CHIP-seq實驗本身的難度較高，DISCOVER-seq這類方法的接受度并不高。3. 其他特殊方法CRISPR技術經過這么多年的發(fā)展，其應用已經不局限于造成DNA雙鏈斷裂，一些不要切割DNA雙鏈的CRISPR衍生技術（如堿基編輯、先導編輯和CRIS...

慢病毒是逆轉錄病毒的一類，慢病毒整合到宿主細胞的染色體上可以長期穩(wěn)定表達，并且與其他逆轉錄病毒（例如腺病毒）相比，慢病毒不但能ganran分裂期細胞，而且還能ganran非分裂期的細胞?；谝陨蟽?yōu)點，慢病毒載體（lentiviral vector）作為外源基因...

通常不需要進行標準的遺傳毒性組合試驗，但應根據基因zhiliao產品的特點、產品的具體適應癥、載體的已有信息、導入基因序列結構等，評估基因zhiliao產品整合進基因組的可能性，判斷是否需要開展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測隨后可能發(fā)生...

使用CRISPR/Cas9、ZFNs和TALENs等設計核酸酶進行基因組編輯，可以將遺傳物質定向導入哺乳動物基因組的特定位點。然而，可能會出現(xiàn)非預期的靶上和靶外基因組修飾，這可能導致基因組不穩(wěn)定，并破壞正?；虻墓δ埽瑥亩赡軐е屡R床前和臨床研究中的安全問題。...

DDW2020年，全球細胞和基因zhiliao（CGT）市場達到約40億美元，預計到2030年將增長到約340億美元。隨著較近幾項CGT的批準、不斷擴充的渠道以及CGT公司的大量資金，這些療法的商業(yè)化步伐正在繼續(xù)加快。據估計，到2025年，F(xiàn)DA將每年批準10...

CAR-T細胞zhiliao產品可能存在的安全性風險根據產品從生產、運輸、處理、給藥、隨訪等流程的時間順序，將關于CAR-T細胞zhiliao產品可能存在的安全性風險列舉如下。所列舉的風險并非全部，在撰寫CAR-T細胞zhiliao產品風險管理計劃時，應結合產...

例如，對于經過基因修飾的免疫細胞zhiliao產品如CAR-T，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(qPCR)和流式細胞術（Flowcytometry）進行PK分析，分別通過測定外源基因拷貝和CAR+細胞數(shù)量的變化，有助于互相驗證檢測方法的可靠性，可以更duomi...

安全性說明包括藥物重要的已確認風險，重要的潛在風險和重要的缺失信息。CAR-T細胞zhiliao產品安全性風險較高，應在產品整個研發(fā)過程中持續(xù)進行風險識別，以預防和降低風險。根據CAR-T細胞zhiliao產品特點、作用靶點和作用機制，其安全性風險可能包括：T...

對照設計，早期探索性臨床試驗以觀察安全性為主，對照設計的重要性不如確證性試驗，但如果合并用藥可能影響本品的不良反應觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產品活性，申請人可能有必要設置對照。當臨床上對疾病進程的認識尚不充分，或入組受試者的疾病嚴重程度差異很大時，設...