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降低CRISPR脫靶效應(yīng)，你可以做什么？CRISPR技術(shù)是一種簡(jiǎn)單而強(qiáng)大的編輯基因組的工具。它使研究人員能夠輕松地改變DNA序列并修改基因功能。它的許多潛在應(yīng)用包括糾正遺傳缺陷，zhiliao和預(yù)防疾病的傳播，以及改善農(nóng)作物。在流行的用法中，CRISPR是CR...

質(zhì)粒的不相容性通俗來(lái)說(shuō)，就是一山不能容二虎。但是作為科學(xué)來(lái)說(shuō)，我們需要一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩x?！袄猛粡?fù)制系統(tǒng)的兩個(gè)質(zhì)粒會(huì)在復(fù)制和隨后向自細(xì)胞的分配過(guò)程中彼此競(jìng)爭(zhēng)，這樣的質(zhì)粒在細(xì)菌培養(yǎng)物中不能和平共處，這種現(xiàn)象稱之為不相容性”。那要怎么才能在一個(gè)菌里面使用兩個(gè)質(zhì)粒呢...

在細(xì)菌細(xì)胞中，某種特定基因的數(shù)目。一般檢測(cè)方法有若是測(cè)序結(jié)果，可選用censor軟件檢測(cè)相關(guān)拷貝數(shù)。Southernblot是一種常用的DNA定量的分子生物學(xué)方法。其原理是將待測(cè)的DNA樣品固定在固相載體（硝酸纖維膜或尼龍膜）上，與標(biāo)記的核酸探針進(jìn)行雜交，在與...

基因zhiliao產(chǎn)品特有的可能會(huì)引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：基因組整合活性基因zhiliao產(chǎn)品可能會(huì)采用修飾宿主基因組的技術(shù)，并有可能在宿主細(xì)胞或組織中持續(xù)存在。很多基因zhiliao載體的基因整合不會(huì)指向基因組的特定位點(diǎn)，可能在整合位點(diǎn)處產(chǎn)生插入突...

關(guān)于整合性載體的特殊考慮如受試者接受整合性載體基因zhiliao產(chǎn)品，例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細(xì)胞，長(zhǎng)期隨訪中需格外關(guān)注基因zhiliao產(chǎn)品的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，建議申辦方分析基因...

例如，對(duì)于經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品如CAR-T，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)和流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）進(jìn)行PK分析，分別通過(guò)測(cè)定外源基因拷貝和CAR+細(xì)胞數(shù)量的變化，有助于互相驗(yàn)證檢測(cè)方法的可靠性，可以更duomi...

穿梭質(zhì)粒：是指一類人工構(gòu)建的具有兩種不同復(fù)制起點(diǎn)和篩選，因而可以在兩種不同類群宿主中存活和復(fù)制的質(zhì)粒載體。此概念不僅用于不同的微生物菌群之間，也可以推廣到真核生物表達(dá)載體的構(gòu)建，如用于枯草的pBE2、酵母的pPIC9K、哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pMT2和用于植物細(xì)胞的...

如何檢測(cè)脫靶效應(yīng)？在gRNA修飾中，截短的sgRNA是一種減少脫靶效應(yīng)的簡(jiǎn)單方法，并且基于RNP的遞送在大多數(shù)情況下適用于獲得更高的目標(biāo)活性。此外，選擇合適的Cas變體對(duì)于減少脫靶效應(yīng)也至關(guān)重要。但選擇合適的脫靶檢測(cè)工具，也是重中之重。脫靶預(yù)測(cè)結(jié)合PCR檢測(cè)法...

CIRCLE-seq和CHANGE-seq與SITE-seq同期發(fā)表的CIRCLE-seq一定程度上解決了SITE-seq的一些問(wèn)題。CIRCLE-seq的第一步是將純化后的基因組DNA隨機(jī)打斷成300bp左右的片段，然后首尾相連成環(huán)狀DNA，這種方法很好地避...

長(zhǎng)期隨訪的觀察時(shí)間長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。一般而言，針對(duì)不同類型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下：?具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病...

安全性說(shuō)明包括藥物重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息。CAR-T細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中持續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，以預(yù)防和降低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)CAR-T細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，其安全性風(fēng)險(xiǎn)可能包括：T...

通常不需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性組合試驗(yàn)，但應(yīng)根據(jù)基因zhiliao產(chǎn)品的特點(diǎn)、產(chǎn)品的具體適應(yīng)癥、載體的已有信息、導(dǎo)入基因序列結(jié)構(gòu)等，評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品整合進(jìn)基因組的可能性，判斷是否需要開(kāi)展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測(cè)隨后可能發(fā)生...

持續(xù)ganran，有復(fù)制能力的病毒或細(xì)菌載體基因zhiliao產(chǎn)品，有可能在免疫能力低下的患者中發(fā)展為持續(xù)ganran，進(jìn)一步增加發(fā)生遲發(fā)但嚴(yán)重ganran的風(fēng)險(xiǎn)?；蚓庉嫽钚?，基因編輯等新型基因zhiliao產(chǎn)品有獨(dú)特的基因組修飾功能，可誘導(dǎo)人類基因組中的位...

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcell，iPS）自身具有致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，在體內(nèi)可形成畸胎瘤，整合病毒載體的使用和誘導(dǎo)多能性可能增加iPS細(xì)胞插入致突變性和致性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)在shou次臨床試驗(yàn)前完成...

CAR或TCR修飾的免疫細(xì)胞對(duì)于嵌合抗原受體（Chimericantigenreceptor，CAR）或T細(xì)胞受體（Tcellreceptor，TCR）修飾的免疫細(xì)胞，應(yīng)盡可能采用多種方法評(píng)估其靶點(diǎn)相關(guān)毒性和脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于靶點(diǎn)相關(guān)毒性，應(yīng)采用體外方法深入分...

當(dāng)產(chǎn)品預(yù)期的活性成分可以明確時(shí)，申請(qǐng)人往往選擇較能代預(yù)期活性的特定細(xì)胞亞群來(lái)描述產(chǎn)品劑量，例如，很多導(dǎo)入外源基因的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品中的載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。在這種情況下，申請(qǐng)人還應(yīng)描述載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與其它細(xì)胞成分的比例，并分析轉(zhuǎn)導(dǎo)效率對(duì)患者安全性及有效性的...

長(zhǎng)期隨訪觀察的考慮要素:遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素.在評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮基因zhiliao產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)。基因zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息...

給藥間隔，對(duì)于shou次在人體中開(kāi)展臨床試驗(yàn)（firstinhuman,FIH）的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，采用受試者間隔給藥的方式，可以避免多個(gè)受試者同時(shí)暴露而出現(xiàn)預(yù)期外的安全性風(fēng)險(xiǎn)。在FIH試驗(yàn)中，對(duì)首例患者應(yīng)加強(qiáng)不良事件監(jiān)測(cè)，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向...

先導(dǎo)編輯器：CBE和ABE組合使用可以有效地進(jìn)行4種堿基轉(zhuǎn)換（C→T, G→A, A→G, T→C），而無(wú)需產(chǎn)生DSB，然而除了這4種堿基轉(zhuǎn)換，對(duì)另外8種堿基轉(zhuǎn)換（C→A, C→G, G→C, G→T, A→C, A→T, T→A, T→G）以及堿基的插入和缺...

BLESS：利用生物素標(biāo)簽對(duì)DSBs進(jìn)行原位標(biāo)記，后經(jīng)PCR擴(kuò)增實(shí)現(xiàn)對(duì)于生物素標(biāo)記片段的富集，并通過(guò)二代測(cè)序?qū)崿F(xiàn)脫靶位點(diǎn)檢測(cè)。直接檢測(cè)細(xì)胞中的切割位點(diǎn)，靈敏度與細(xì)胞、組織密切相關(guān)。LAM-HTGTS，片段化的gDNA經(jīng)過(guò)LAM-PCR引入接頭，然后進(jìn)行全基因組...

穿梭質(zhì)粒：是指一類人工構(gòu)建的具有兩種不同復(fù)制起點(diǎn)和篩選，因而可以在兩種不同類群宿主中存活和復(fù)制的質(zhì)粒載體。此概念不僅用于不同的微生物菌群之間，也可以推廣到真核生物表達(dá)載體的構(gòu)建，如用于枯草的pBE2、酵母的pPIC9K、哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pMT2和用于植物細(xì)胞的...

CIRCLE-Seq，將gDNA打斷并環(huán)化，環(huán)化的DNA與CRISPR/RNP孵育，NGS測(cè)序檢測(cè)線性化的DNapian段，確定脫靶位點(diǎn)。PCR富集后測(cè)序，成本相對(duì)較低，能檢測(cè)低頻脫靶突變。安必奇sgRNA脫靶效應(yīng)評(píng)估，安必奇生物提供sgRNA脫靶效應(yīng)評(píng)估服務(wù)...

當(dāng)載體或基因zhiliao產(chǎn)品原有的風(fēng)險(xiǎn)特征增加時(shí)，例如經(jīng)過(guò)修飾以攜帶基因組編輯成分的質(zhì)?；蚋淖兘oyaofang式以提高整合能力等，需要提高對(duì)長(zhǎng)期隨訪觀察的要求；反之，也可以對(duì)目前認(rèn)為存在遲發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基因zhiliao載體進(jìn)行修飾，以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期表達(dá)，與其...

對(duì)于CAR修飾的免疫細(xì)胞，應(yīng)采用多種體外方法評(píng)估其胞外抗原識(shí)別區(qū)的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。TCR修飾免疫細(xì)胞的脫靶毒性可通過(guò)評(píng)估TCR與人體自身抗原肽的交叉識(shí)別能力來(lái)評(píng)估。首先，應(yīng)采用體外試驗(yàn)測(cè)定TCR修飾的免疫細(xì)胞與人自身抗原肽-HLA（與遞呈靶抗原肽的HLA等位基因相同...

遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素在評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮基因zhiliao產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)。基因zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關(guān)鍵安全性特征參數(shù)，如機(jī)...

對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的療效和安全性要求:“繼續(xù)監(jiān)測(cè)安全性風(fēng)險(xiǎn)，分析重要的已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件(如致瘤性)的發(fā)生率、 嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險(xiǎn)較小化。" 2021年2月發(fā)布的《基因修飾細(xì)胞zhiliao 產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)...

在沒(méi)有接受任何橋接zhiliao的3名患者中，1名患者有PR,2名患者有PD之前接受過(guò)CAR-T細(xì)胞zhiliao。CAR-T細(xì)胞zhiliao后，16例患者發(fā)生CRS，其中3例為高級(jí)別CRS。6例ICANS,2例ICANS等級(jí)高。CAR-T細(xì)胞拷貝的峰值水平...

免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量描述，很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的細(xì)胞組成并非均一，往往包含多種類型的細(xì)胞，起主要zhiliao作用的可能是其中一種細(xì)胞類型，但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類型細(xì)胞的影響。在描述免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量時(shí)，需要考慮產(chǎn)...

例如，對(duì)于經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品如CAR-T，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)和流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）進(jìn)行PK分析，分別通過(guò)測(cè)定外源基因拷貝和CAR+細(xì)胞數(shù)量的變化，有助于互相驗(yàn)證檢測(cè)方法的可靠性，可以更duomi...

長(zhǎng)期隨訪的觀察時(shí)間長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。一般而言，針對(duì)不同類型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下：?具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病...